新冠后总觉得累？Nature 子刊最新研究揭示原因

新冠感染后，许多人群表现出新冠后遗症，也被称为「长新冠」。世界卫生组织将其定义为：在新冠感染后 3 个月依然存在症状，至少持续 2 个月，并且无法用其他诊断来解释。包括疲劳、呼吸急促、胸痛、味觉嗅觉丧失等。但是目前，关于「长新冠」为何发生缺乏明确的证据，且如何治疗或改善新冠后遗症尚待研究。

2024 年 1 月 4 日，来自阿姆斯特丹大学的研究团队在 Nature Communications 杂志上发表了题为 Muscle abnormalities worsen after post-exertional malaise in long COVID 的研究，揭示了「长新冠」患者持续疲劳的潜在机制，即肌肉细胞中的线粒体产生的能量比健康患者少。

图片来源：Nature Communications

研究内容

该研究中，纳入了 25 名「长新冠」患者和 21 名健康对照参与者，参与人员被要求进行 15 分钟的骑自行车测试。这种骑车测试导致「长新冠」患者症状的长期恶化，被称为运动后疲劳（PEM）。研究人员观察了骑车测试前 1 周和测试后 1 天的血液和肌肉组织。

同时，所有参与者在自行车健身器上进行了心肺运动测试。尽管存在明显的患者间异质性，但长期 COVID 患者的最大氧摄取量（V̇O₂max）和峰值功率输出均明显较低。长期 COVID 患者的最大通气量和运动时最大末梢二氧化碳分压（PETCO₂）均较低，表明运动时呼吸功能较差。长期 COVID 患者的心血管系统没有受到影响，因此从心血管系统不能解释长期 COVID 患者运动能力受限的原因。在运动中，患者的最大氧脉博、气体交换阈值以及外周氧提取降低均表明患者存在外周骨骼肌功能障碍。

图片来源：Nature Communications

接下来，研究人员评估了骨骼肌的结构和功能，以解释患者运动能力降低的原因。与健康对照相比，他们观察到长期 COVID 患者在股四头肌中具有高度易疲劳的糖酵解纤维的比例较高，仅在女性中观察到抗疲劳 I 型纤维的横截面积较小，纤维横截面积与两组中的最大功率输出呈正相关。对于相同的骨骼肌大小，长期 COVID 患者没有达到相同的峰值功率输出，这表明长期 COVID 患者的运动表现至少部分受到了骨骼肌力量和疲劳特性的内在改变的影响。

琥珀酸脱氢酶（SDH）活性（线粒体含量的标志物）与健康对照中的最大氧摄取量呈正相关，但在长期 COVID 患者中没有表现出相关性。虽然患者的氧化磷酸化能力显著较低，但在 SDH 活性方面没有观察到差异，这暗示了线粒体呼吸的质量降低，而不是线粒体酶活性降低。

这些数据表明，长期 COVID 患者运动能力降低与高易疲劳的糖酵解纤维比例较高、线粒体功能较低有关。

图片来源：Nature Communications

代谢功能障碍与运动后衰弱

为了系统评估代谢和线粒体功能障碍是否与运动后衰弱的病理生理学有关，研究人员在运动前和运动一天后测量了骨骼肌的线粒体呼吸和代谢标志。氧化磷酸化能力在最大运动一天后在健康对照组和长期 COVID 患者中均有所下降。在运动后一天，健康对照组中的琥珀酸脱氢酶（SDH）活性没有降低，但在长期 COVID 患者中降低，这表明最大线粒体呼吸减少和线粒体含量降低是运动后疲劳的病理生理学因素之一。

为了更好地了解运动后疲劳期间的静息骨骼肌代谢，研究人员在骨骼肌中标注了 116 种代谢物，在静脉血中标注了 83 种代谢物。分析发现，长期 COVID 患者的骨骼肌和血液中 TCA 循环代谢物较低，但在运动后疲劳期间未发生变化。静脉血中的糖酵代谢物在基线和长期 COVID 较高，但在一周后减少。

图片来源：Nature Communications

长期 COVID 患者运动后引起的肌肉损伤

为了进一步阐明长期 COVID 患者运动后出现的肌肉无力、疲劳和疼痛的病理生理学，研究人员试图确定在诱发运动后疲劳前后骨骼肌中是否存在特定的病理特征。他们发现，较大比例的长期 COVID 患者的骨骼肌表现出小的萎缩纤维和局灶性坏死，这在运动后显著增加，表明长期 COVID 患者出现了加重的组织损伤反应。

在两组的活检中都观察到中心核和嗜碱性细胞质的急性再生纤维，即表明存在骨骼肌再生。这些结果表明，剧烈运动诱导的肌肉损伤及随后的再生与运动后疲劳的病理生理学相关，并可能解释了长期 COVID 患者在经历运动后出现的肌肉疼痛、疲劳和无力。

图片来源：Nature Communications

骨骼肌中存在 SARS-CoV-2 核衣壳蛋白

为了确定在长期 COVID 患者在诱发运动后疲劳时，骨骼肌中是否存在病毒残留，他们对所有肌肉切片进行了 SARS-CoV-2 核衣壳蛋白的染色。研究发现几乎所有的长期 COVID 患者和健康对照组中均存在 SARS-CoV-2 核衣壳蛋白，SARS-CoV-2 核衣壳蛋白的量在两组之间没有差异。这一结果表明，长期 COVID 患者和健康对照组之间残留 SARS-CoV-2 核衣壳蛋白的存在相似，因此不能用于解释长期 COVID 患者的有限运动能力或发展运动后衰弱。

总结

该研究旨在剖析长期 COVID 患者运动能力下降和运动后疲劳的病理生理学，他们发现长期 COVID 患者的肌肉发生了明显的变化，肌肉细胞中线粒体产生的能量比健康患者更少。在剧烈运动后，会表现出骨骼肌线粒体酶活性降低和肌肉组织损伤的迹象。总体而言，这些发现有助于解读长期 COVID 患者疲劳和有限运动能力的潜在生理机制。

通讯作者 Rob C. I. Wüst 表示：「我们观察到长期 COVID 患者的肌肉组织出现了各种异常。在细胞水平上，肌肉的线粒体（也称为细胞的能量工厂）功能较差，产生的能量也较少。」

另一通讯作者 Michèle van Vugt 补充道：「所以，疲劳的原因实际上是生物学上的，大脑需要能量来思考，肌肉也需要能量才能运动。这一发现意味着我们可以开始研究针对长期 COVID 患者的治疗方法。」

最后，研究建议长期 COVID 患者不要过度运动，由于体力消耗后症状会恶化，因此一些经典的康复和物理治疗形式反而会适得其反。

题图来源：自制

参考文献：

Appelman, B., Charlton, B.T., Goulding, R.P. et al. Muscle abnormalities worsen after post-exertional malaise in long COVID. Nat Commun 15, 17 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44432-3

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